"Quessé tu fais dans vie, Nick ?"

Après un certain temps passé ici, plusieurs amis me demandent sérieusement pourquoi on peut bien vouloir accepter une bourse postdoctorale en biochimie à Yale pour aller y faire de la résonance magnétique nucléaire (RMN) des protéines ? Plein de trucs, mais quand on s’intéresse aux enzymes et à leur pouvoir catalytique, on fait grosso modo du travail d’ingénierie nanomoléculaire (ou devrais-je plutôt dire que l’on « tente » d’en faire). On tente de modifier les enzymes, de les adapter à nos fins, mais on tente avant tout de comprendre leur fonctionnement moléculaire.

Suite à la publication de mon premier article spécialisé depuis mon arrivée aux États-Unis, j’ai récemment pris quelques minutes pour vulgariser certains aspects de ma recherche à quelques amis qui se demandaient sérieusement quelle était mon « utilité » sur cette planète.

Ainsi donc, qu’est-ce que ça veut dire « The Flexibility of a Distant Loop Modulates Active Site Motion and Product Release in Ribonuclease A » ? Pour ceux qui ont une petite base scientifique et qui pourraient s’y intéresser, voici donc en quelques mots :

En étudiant divers mutants la ribonucléase A (ou RNase A) à titre de modèle enzymatique classique, on démontre dans ce papier que la dynamique d'une boucle de résidus qui se situe loin du site actif chez cette enzyme est essentielle à son activité catalytique et que la boucle en question « bouge » à la même vitesse que l’événement catalytique.

Concrètement, qu’est-ce que ça implique ? Plusieurs trucs, mais en gros :

1) Cela démontre que les motions moléculaires et les événements dynamiques peuvent être aussi importants que la structure et/ou la séquence d’acides aminés pour assurer l’activité d’une enzyme. Ceci est un concept relativement nouveau qui pourrait nous aider à faire un bon bout de chemin au niveau de la compréhension du rôle entre la structure des protéines et leur fonction biologique.

2) Puisque la fonction biologique d’une enzyme est une propriété sélectionnée par l’évolution, cela suggère que les différentes conformations dynamiques adoptées par une protéine en solution ne sont pas aléatoires (comme on a trop souvent tendance à le croire), mais qu’elles sont plutôt le résultat d’une sélection évolutive de conformères essentiels à sa fonction.

3) Côté pratique, cela démontre qu’on ne peut plus ignorer les motions moléculaires dans le design de nouveaux catalyseurs enzymatiques appliqués à des fins industrielles, médicales, pharmaceutiques et/ou environnementales. Malheureusement, faute d’information concrète à ce sujet et d’outils à leur disposition, les ingénieurs des protéines ont souvent tendance à ne pas en tenir compte, ce qui réduit souvent considérablement l’efficacité des nouveaux catalyseurs enzymatiques développés à des fins pratiques.

Voilà. Y'a encore du monde éveillé dans la salle ? ;-)

Les avancées de la science moderne

Puisque j’ai plusieurs amis biochimistes qui n’ont pas accès à Facebook (ou qui n’ont pas nécessairement les mêmes amis que moi), je me permets de transcrire ici une discussion que nous avons eue il y a quelques jours concernant des avancées modernes de certains domaines scientifiques. Pour l’instant, ça stagne, mais je me promets d’ajouter les commentaires manquants s’il en apparaît d’autres. Votre opinion est la bienvenue. 

(Stéphane) 

…had lunch with the 1973 Nobel laureate in physics today, nice guy!

(Steve) 

Est-ce que ça t'a donné le gout d'essayer une "vraie" science pour changer... ;-)

(Stéphane) 

C'est drôle que tu me demandes ça Steve, car le type, après avoir eu son Nobel, a décidé de faire de la biologie cellulaire. Je lui ai demandé pourquoi et il m'a dit qu’il ne restait rien à trouver en physique. Que toutes les lois ont été découvertes... Haha !

(Nicolas) 

Comme quoi certains récipiendaires du Nobel devraient souvent se la fermer après avoir gagné leur prix, car ils ne le remportent certainement pas en raison de leurs opinions tranchées (pensons à Watson !).

Je connais pas mal de physiciens qui ne seraient pas du tout d'accord avec ça. Parlons-en à ceux qui cherchent à unifier la mécanique quantique à la relativité générale. Les deux théories sont valables, mais inconciliables entre elles, démontrant qu'il y a quelque chose qu'on ne saisit pas bien.

Le problème, c'est que chaque génération qui s'accomplit s'imagine avoir tout découvert, comme s'ils étaient les derniers grands génies à fouler le sol de cette Terre... Je suis même prêt à parier qu'il y a pas mal de biologistes qui pensent la même chose de leurs accomplissements.

(Steve)

Cassé !

(Stéphane)

Je suis d'accord avec toi Nicolas. Toutefois, les progrès en physique semblent se faire à pas de tortue comparativement aux progrès en biologie.

(Stéphanie)

Si c'est Brian Josephson, il me semble qu'en plus de la bio. Cell., il s'est aussi lancé dans la parapsychologie. Et il n’a pas fait grand-chose en bio. cell. Comme quoi on peut avoir un Nobel à 33 ans et s'enliser un peu ensuite. On s'enlise classe, mais on s'enlise.

(Nicolas)

Tu sais Stéphane, pour moi tout ça n'est souvent qu'une question de perception. Étant ici dans un labo de RMN des protéines, pour certains de mes collègues RMNistes, la "biochimie" se résume souvent seulement à exprimer et à purifier une protéine...

Même au point où nous en sommes, je suis régulièrement sidéré de les voir complètement ahuris lorsque je leur présente de la recherche qui n'utilise aucune méthode de détection spectroscopique ou qui ne parle que d'avancées en biologie moléculaire (comme si tout ça était évident pour eux).

Pour certains, le dernier développement biochimique digne de ce nom, c'est la mutagenèse dirigée ! À les entendre parler, c'en est même parfois arrogant : comme s'il n'y avait point de salut en dehors de ce qu'ils font. 

Sur ce, ce n’est pas parce que les physiciens n’ont pas encore trouvé de moyen de voyager dans le temps qu’ils n’avancent pas. Tout comme ce n’est pas parce qu’on n’a pas encore trouvé de cure au cancer qu’on n’avance pas... ;-)

(Stéphanie)

Sincèrement, vous trouvez que la biologie avance beaucoup en ce moment ? Techniquement peut-être, mais en terme de compréhension, il me semble qu'on en est pas mal au point de se rendre compte que justement, on ne comprend pas grand-chose. C'est bon pour la modestie, mais ça ne nous avance pas vraiment.

Est-ce qu'on va surexprimer ou knocker une à une toutes les foutues protéines du génome et voir ce que ça fait dans des HEK, des CHO, des souris, des droso, des vers, des tubes à essai ? Remarque, c'est un bon moyen pour avoir du travail pour longtemps, mais j'ai vraiment hâte de voir un petit génie, physicien, mathématicien, biologiste, musicien ou peut-être tout en même temps nous faire comprendre/sentir/entendre une voie peut-être un peu plus élégante. Pour simplement attaquer tout ça de manière efficace et consistante (désolée pour l'anglicisme).

(Stéphane)

Je ne suis pas d'accord. Les progrès sont énormes ! IPS cells ? Les génomes de cancers qui se font séquencer, les thérapies ciblées pour le cancer, les percées dans la compréhension entre les cellules tumorales et le stroma. Je dois admettre qu'à côté de ça l'avancement en physique, c'est de la p’tite bière... Et il ne s'agit que d'une petite fenêtre en biologie du cancer.

(Alexandre)

Les connaissances en physique dite fondamentale n'ont pas vraiment progressé depuis 30 ans (plusieurs physiciens commencent maintenant à l'admettre). En bio, les avancées sont énormes durant cette même période, surtout en génétique grâce aux avancées technologiques. Mais oui il reste beaucoup à faire pour comprendre toutes les fonctions/interactions. En physique, il n'y aura pas de progression dans les connaissances et d'unification des théories de la relativité et quantique tant que les physiciens n'accepteront pas que ces théories ne correspondent pas du tout a la réalite, même si leurs équations décrivent très bien les observations. Les théories unificatrices comme celles des strings ne sont que des constructions mathématiques qui n'ont aucun lien avec la réalité.

(Stéphanie)

Finalement, c'est vraiment bien Facebook, ça fait longtemps que je n'avais pas assisté à une discussion aussi intéressante ! Cela dit, technologiquement on est d'accord : les avancées sont trépidantes, gigantesques, etc. Mais il n'en reste pas moins que notre compréhension ne suit pas le rythme. En tout cas pas pour l'instant.

(Nicolas)

Alexandre, tu prouves exactement mon point. L’exemple de la théorie unificatrice, je l’avais sorti pour montrer à Stéphane que la physique n’était pas une science morte et qu’il restait encore beaucoup à comprendre dans le milieu. Ce que tu confirmes. Sur ce, il est vrai que ce sous-domaine de la physique moderne n’est pas le plus dynamique qui soit. Mais encore, on choisit bien de regarder les sous-domaines des disciplines que l’on veut bien.

Stéphane me parle de la biologie du cancer, soit. C’est un bon exemple pour démontrer les avancées de la biochimie contemporaine qui, soit dit en passant, demeure très bien financée comparativement à d’autres domaines de recherche (ce qui explique en partie la vitesse des découvertes). Mais qu’en est-il des sous-domaines de l’évolution dirigée, des anticorps catalytiques, de l’enzymologie, etc. ? Je m’excuse, mais ça aussi c’est de la biochimie. Et ça stagne pas mal (tout comme certaines des techniques dont nous mentionne Stéphanie). Encore une fois, je répète qu’il s’agit d’une question de perception : on choisit de lire la littérature des domaines qui nous intéressent et d’ignorer ce qui ne nous intéresse pas en se convainquant que rien ne s’y passe d’intéressant...

Sur ce, je trouve plutôt comique qu’un biochimiste (en l’occurrence moi) soit en train de prendre la défense des physiciens. Ne sont-ils pas capables de se défendre eux-mêmes ? I’m on your side guys! ;-) Récapitulons. Personne ici ne remet en question les avancées de la biologie moléculaire moderne (surtout pas moi), mais il faudrait arrêter de s’imaginer que les physiciens sont des êtres reclus à la Einstein qui sont obsédés par les mystères de l’univers et par leurs équations incompréhensibles. Des physiciens modernes qui travaillent dans des sous-domaines dynamiques et révolutionnaires de la physique, ça existe pas mal plus que vous vous imaginez, même si vous ne portez pas attention à leur littérature et même si ça n’affecte pas directement le domaine de la santé.

Prenez par exemple la RMN des protéines. Le prix Nobel de Wüthrich en 2002 a beau être en chimie, il n’en demeure pas moins que tous les développements de la technique sont exclusivement physiques. Et là, on ne parle pas uniquement des chimistes et physiciens qui ont eu l’idée d’utiliser la RMN pour étudier des molécules biologiques, on parle de l’effort concerté de physiciens et de chimistes physiciens modernes qui ont, dans les 15 dernières années, littéralement « inventé » le domaine. Stéphane, étant prof dans la même université que Lewis Kay, you should know better! ;-)

Du développement des spectromètres RMN à haut champ magnétique (600-700-800-900 MHz), à l’écriture des séquences d’impulsion, à la RMN multidimensionnelle, en passant par le développement du TROSY, des séquences CPMG qui nous permettent d’étudier la dynamique des enzymes *pendant* l’événement catalytique (écrites par mon boss d’ailleurs) ;-), tout ça c’est du nouveau. En fait, ce n’est pas compliqué, le postdoc que je fais actuellement, je n’aurais tout simplement pas pu le faire il y a 10 ans tellement le domaine était précaire.

Je vous parle d’un exemple, mais les physiciens pourraient vous en nommer des tonnes d’autres (supraconductivité, physique des lasers, particules subatomiques, etc.). Les numéros hebdomadaires de Science sont bourrés d’avancements en physique. Pour s’en rendre compte, il suffit d’ouvrir les yeux. Et l’esprit. ;-)

Quatre millions de dollars d'aimants dans une seule photo floue...

Cette semaine, je me suis découvert un respect énorme pour les gens qui habitent la banlieue éloignée de New York et qui réussissent à se taper plus de cinq heures de transport à chaque jour pour se rendre au travail. Matin : voiture entre la maison et la gare de la banlieue, train entre la banlieue et la ville, marche de deux kilomètres pour se rendre de la gare au travail (car le boulot n’est pas nécessairement proche d’une station de métro). Soir : re-marche de deux kilomètres pour se rendre du travail à la gare de la ville, train entre la ville et la banlieue, voiture entre la gare et la maison. Et tout cela sans compter le temps nécessaire à l’attente des trains, à l’attente pour payer le billet de stationnement de la voiture, à l’attente dans le trafic, etc. Bref un « aspirateur d’énergie » absolument épuisant qui n’en vaut définitivement pas la peine.

Trêve de plaintes détaillées sur la pathologie des transports urbains occidentaux, je me permets de vous parler légèrement de Harlem, car j’y ai passé la semaine à imiter ses énergumènes automates, c’est-à-dire à me taper l’aller-retour entre New Haven et Manhattan à tous les jours. Vous me pardonnerez donc le peu de nouvelles ici, je me suis vite rendu compte qu’il était pas mal difficile de maintenir un blogue régulier quand on se lève à 5h00 du matin pour prendre un train de banlieue qui nous ramène à la maison à 21h00 à chaque soir. En fait, la seule phrase qui me revenait régulièrement en tête cette semaine était « dodo, hein ? ».

Sur ce, j’aurais bien aimé vous dire que Harlem a bien changé et qu'il n’est plus aussi violent que le fameux quartier de Manhattan des années 80 que tout homme blanc qui se respectait devait fuir au péril de sa vie. Cette amélioration demeure malgré tout plutôt vraie depuis le « ménage » de Giuliani, car je n’aurais définitivement pas réussi à me promener sur la 125e rue avec un chandail de Yale sans me faire éventrer à sept reprises en ces jours immémoriaux (ce qui fut tout de même possible cette semaine). Reste que Harlem demeure à ce jour extrêmement pauvre et que de s’y promener dans la journée demeure relativement précaire à plusieurs endroits.

Reste également que Harlem fait ressortir une caractéristique particulière de la société américaine actuelle. À travers toute cette pauvreté et cette violence se cache une richesse inespérée, une énormité technologique qui ferait rougir d’envie tout spectroscopiste contemporain : le New York Structural Biology Center (NYSBC). Situé dans un ancien complexe sportif auquel on accède de manière très restreinte après avoir traversé trois portes de sécurité magnétisées protégées d’un garde, le NYSBC est en réalité le résultat de ce que donne un consortium d’universités américaines qui mettent en commun leurs millions de dollars de fonds de recherche.

En plus d’être à la fine pointe de l’instrumentation de cryomicroscopie électronique, le centre de biologie structurale le plus impressionnant de l’Amérique du Nord est avant tout un leader en ce qui a trait à la résonance magnétique nucléaire. Pour faire saliver mes collègues RMNistes, imaginez ces aimants sous un même toit, remplissant deux gymnases à eux seuls (tous équipés en Bruker) :

2 spectromètres à 900 MHz (dont un qui passe 50 % de son temps en mode solide)
3 spectromètres à 800 MHz (liquide)
1 spectromètre à 750 MHz ‘wide bore’ (solide)
1 spectromètre à 700 MHz (liquide)
2 « petits » spectromètres à 500 MHz et 600 MHz (liquide)


Bien évidemment, tout ce beau monde est équipé d’une sonde conventionnelle ou d’une sonde cryogénique, c’est au choix... En fait, même les fonds de recherche consacrés à la RMN à Yale ne peuvent faire compétition à ce genre d’équipement !

Au fait, vous avez déjà vu quatre millions de dollars d’aimants dans une seule photo floue ?


Ironiquement, lorsqu’on sort à l’extérieur et qu’on marche quelques pas vers le sud, on peut lire ça :